グローバルマイクロバイオームのスクリーニングは、臨床的に関連する抗菌薬耐性遺伝子の分布と普及に影響を与える生態学的境界を意味します

この研究では、公開されているグローバルなメタゲノム データセット (2019 年 10 月まで) の包括的なスクリーニングを提示し、 マイクロ、CR、および BL/ESBL 遺伝子。 ここでは、抗生物質使用のホットスポットへの多様な近接性を表すグローバルなコンテキストで多様なバイオームを研究し、人間関連のバイオームから、決定論的な分布パターンを持つ人為的および自然なバイオームまで、これらのARGの頻度が減少していることを特定します。 私たちの調査結果は、バイオーム全体のARGの世界的な分布に対する生態学的境界を示唆しています。

生態学的境界は、の分布を決定します マイクロ およびCR遺伝子

物理的および生物学的力と人間の移動性によって地理的障壁が弱まる可能性があるため、生物群系全体に ARG が広く均一に分布することが予想されますが、13、人間関連バイオーム (988 ヒット) から人為的バイオーム (342 ヒット) および自然バイオーム (55 ヒット) への ARG の頻度の減少を検出しました。 これらの要因に加えて、生態学的境界 (異なるバイオームは、微生物のニッチ フィルタリングのための異なる非生物的および生物的特性を持っています。19)はまた、ARGを保有する微生物の生物群系全体への移動を決定する可能性があり、したがってARGの世界的な分布と普及に影響を与えます。 さらに、耐性遺伝子の獲得 (例えば、遺伝子の水平伝達による) および抗生物質感受性細菌による競争力の低下によって引き起こされるフィットネス コスト20 新しい環境での移動微生物の排除の可能性を高め、生態学的境界の影響を増幅する可能性があります。 ARG分布における生態学的境界の重要性は、バイオームと潜在的な宿主の個々の効果、およびそれらの結合効果がARG分布に最も重要な影響を示したという発見によって裏付けられました。 宿主微生物の分布は主にニッチによって決定されるため、潜在的な宿主の影響は生態学的境界にも関連しています。 レジストームに対する微生物系統発生の影響は、以前の研究で報告されています9,17,21、そして潜在的な宿主の我々の結果は、特定の生物群系からより多様な生物群系への以前の発見をさらに拡張します。 Null モデルの結果は、ARG の分布が確率的プロセスではなく、決定論的プロセス (非生物的および生物的選択) によって駆動されたことを示唆しています。22)、生態学的境界の重要性をサポートしています。 予想外に、人為的要因が ARG の分布に与える影響は比較的限定的でした。 これは、バイオーム規模に依存している可能性があります。 都市下水における単一生物群系研究により、ARG の世界的な分布における人為的要因の重要な役割が明らかになった8. ここでは、21 の世界的に分布する生物群系を統合し、生態学的境界の重要な役割を強調します。 さらに、人為的要因は国レベルでの巨視的な指標であり、レジストームに影響を与える地域の生物的および非生物的特性に直接関連していません。 人為的要因が低中所得国の河川の薬剤汚染に重要な役割を果たしていることがわかった23、私たちの研究では、そのような国からのサンプル数は比較的少なかった. したがって、国全体でのグローバルデータセットの不均一な分布が、人為的要因と ARG 分布との間のリンクの解明を妨げる可能性があると考えられます。 まとめると、これらは、この研究で観察されたARG分布に対する人為的要因の比較的限られた影響を説明できます。

異なるバイオーム間で ARG 有病率の不均一な分布が観察されました。 ARG は廃水中で最も一般的であったため、以前の報告に沿って、廃水は ARG 交換のホットスポットである可能性があります。24. したがって、廃水は、ARG の普及を妨害することを目的とした介入のチェックポイント バイオームです。 ただし、以前の研究では、淡水バイオームが遺伝子交換のホットスポットであることがわかりました25. この意見の不一致はおそらく、我々の研究が ARG に焦点を当てていたのに対し、以前の研究ではより広範な遺伝子スペクトルの読み取りを分析していたことが原因です。25. 廃水は、さまざまな環境 (家庭、病院、工場など) からの抗生物質、消毒剤、金属、および栄養素の合流点を表しています。24、ここで微生物とARGの多様性を拡大します。 さらに、抗生物質、消毒剤、金属からの同時選択、および臨床環境よりも廃水中の抗生物質の濃度が比較的低いため、ARGの存在と廃水中の持続の可能性が促進される可能性があります26.27.

有病率が低く、分布が限られているという私たちの発見 マイクロ 遺伝子は、「実質的に目に見えないレジストーム」の以前の報告と一致していません28であり、広範囲に及ぶという推論と矛盾します。 マイクロ 遡及報告による遺伝子29. 病院、農場など、抗生物質が頻繁に消費される環境の近くで行われるサンプリング。 ARG を特定する確率を高める13. この研究で使用されたグローバルなデータセットは、人間の活動と抗生物質使用のホットスポットに多様な近接性を持つ多様な生物群系からのサンプルで構成されているため、これが私たちの調査結果と以前のレポートとの間の不一致を説明する理由の 1 つかもしれません。 それにもかかわらず、提案された「実質的に見えないレジストーム」28 生態学的境界の仮説を立てる際に私たちのデータを補完します。 高いところから マイクロ コリスチンが頻繁に実施される有病率設定、 マイクロ-コリスチンがあまり実施されていない周囲の環境に微生物を宿すと、環境希釈とフィルタリングの対象となり、おそらく勾配の減少につながります マイクロ 私たちの研究で観察された遺伝子の有病率。

驚くべきことに、 mcr-9 以前に発見された8つの同族体と比較して、バイオームとタイムスパン全体で最も広い分布を示しました(スペインで収集された人間の腸サンプルで2008年にさかのぼります)。mcr-1mcr-8)。 これは最近(2019年)発見されました mcr-9 遺伝子は、コリスチン曝露下で誘導可能な遺伝子です30、これはそれを示唆しています mcr-9 遺伝子は、コリスチンを含まない環境または低濃度の環境では発現しないか、ほとんど発現しないままであり、その結果、細胞エネルギーの浪費が減少し、したがって、遺伝子の広範な分布を促進するためのフィットネスコストが削減されます。 mcr-9 微生物を宿しています。 この推論は、生物群系 (例えば、食物と発酵) が mcr-9 が検出された場合、コリスチンの直接選択圧を受けた可能性は低いです。

生物群系全体でのARGの潜在的な伝染

ARGは異なるバイオーム間で感染する可能性がありますが、人間の腸と口腔の間、および廃水とバイオリアクターの間など、同様の特性を持つバイオーム間での感染率は高く、生態学的境界の重要性が再び強調されました. 異なる特性を持つ生物群系の間では、伝播の割合は非常に低く、以前の研究では遺伝子の生物群間移動度が高いことがわかっています。25. この不一致は、2 つの研究間で標的とされた異なる遺伝子に起因する可能性があります。 私たちの調査結果は、人為的バイオームではなく、自然バイオームが主要なシンクバイオームと、人間が獲得したARGの主要な潜在的なソースバイオームを表しているという証拠を提供します。

Mcr-9 食物、人間の腸、人間の皮膚、発酵、およびバイオリアクターで発見されました。 感染の可能性 mcr-9 の遺伝的背景に起因すると考えられます。 mcr-9 足場を抱えている。 これらの足場の 95% はプラスミドによって媒介され、それらの一部は IS 要素に隣接しており、これらの可動性の可能性を示しています。 mcr-9 足場を抱えている。 さらに、63% mcr-9 足場をかくまっているものは、類似の遺伝的背景を共有していた レクレシア 私たちの研究の種は、それを示唆しています レクレシア 種は潜在的な宿主でした mcr-9 バイオーム全体。 の広いニッチ レクレシア 種族31.32 伝染の可能性をさらにサポート mcr-9 多様なバイオームにわたって。 その上 mcr-9、 それだけ mcr-3 の中 マイクロ 遺伝子は廃水と淡水で発見されました。 Mcr-3 これらの生物群系では以前に報告されていませんが、人間や動物の腸のサンプルで頻繁に見られます33.34. Mcr-3 足場をかくまっているのは潜在的にホストされていた エロモナス 廃水および淡水に頻繁に存在する種35.36、感染の可能性をサポート mcr-3 これら2つの環境の間。 著しく、 何とかTEM-116 ベータ-ラクタマーゼをコードするこの遺伝子の広範な普及に関する以前の報告と一致して、他のクエリされた遺伝子と比較して最も広い分布を示しました37. ほとんど 何とかTEM-116 この研究で人間の腸で検出された足場をかくまっているのは、潜在的にホストされていた コリネバクテリウム 種であり、そのうちのいくつかは日和見ヒト病原体として知られています。 重要なのは、 何とかTEM-116 (ARO: 3000979) は、複数のプラスミドに含まれ、多数のヒト病原体から分離された広域スペクトルのベータ-ラクタマーゼです。 また、成功した 50 以上のバリアントの前駆体でもあり、ベータ-ラクタマーゼの TEM ファミリーにおける中心性を確立しています。38. 感染の可能性 何とかOXA-233何とかGES-2何とかGES-15何とかKPC-2 これらの遺伝子を含むほとんどの足場はプラスミドとIS要素によって媒介され、ニッチの幅が広い微生物によってホストされている可能性があるため、バイオーム全体の変化も遺伝的背景に起因していました。

ARGの世界規模の調査では、年、国、生物群系全体でのシーケンスの品質、深さ、サンプルサイズの不均一性に関する特定の制限を考慮する必要があり、グローバルデータセットに基づく研究では依然として扱いにくい. これらの制限が結果に与える影響を最小限に抑えるために、非常に厳密なしきい値を使用して ARG の存在を確認し、正規化された遺伝子の有病率を適用しました。 さらに、足場の長さとサンプル収集年との間の有意でない相関関係(補足図10)は、シーケンス品質の不均一性が結果に与える影響がわずかであることを示唆しています。 ARG分布に対する人為的要因の影響の評価には、完全なデータセットが利用できないため、衛生設備や飲料水の供給などの重要な要因を含めることができず、将来の研究で検討する必要があります。 これらの制限にもかかわらず、この研究は、最終選択抗生物質に対する耐性をコードする最も重要な ARG の高解像度のグローバル マップを提示します。 ここでは、標的のARGの世界的な分布が非ランダムなパターンに従い、主にそれらが存在するバイオームとそれらの潜在的な宿主種によって形作られ、生態学的境界によって定義された同様の特性を持つバイオーム間で優先的に伝達が発生することを示します。 この研究は、臨床的に重要なARGの世界的な分布の根底にあるメカニズムを解明しており、他のARGとの関連でこれらのメカニズムを適用するには、さらなる研究が必要です。 重要なことに、ここで研究されているような臨床的に関連するモバイルARGの破壊を目的とした介入が、普及と長期的には世界的な負担を減らすのに最も効果的である可能性が高いチェックポイントバイオームを特定します。

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